诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

定制度、强引导、通堵点 宁夏科技成果“跑”出实验室******

　　刚刚过去的这个秋天，一个名叫“宁芦1号”的芦竹新品种惊艳了宁夏人——其新材料及组织培养快繁技术以220万元金额成功转让，刷新宁夏农业领域单项科技成果转化金额最高纪录。

　　“宁芦1号”卖出好价钱，是宁夏职务科技成果赋权改革结出的硕果。

　　2020年5月、2021年12月，科技部等九部门、宁夏科技厅等十部门分别印发《赋予科研人员职务科技成果所有权或长期使用权试点实施方案》，分领域选择科研机构和高等院校开展试点。

　　激发科研人员创新积极性，离不开科技成果转移转化。从国家到宁夏，都在铆力破解科技成果“变现难”。

　　宁夏农林科学院固原分院买自珍研究员开展田间调查工作宁夏农林科学院供图

　　完善制度 推出“1234”流程

　　“科技成果只有转化才能真正实现创造价值。”改革推进会上，宁夏农林科学院院长刘常青的话掷地有声。

　　作为自治区两家试点单位之一，宁夏农林科学院在实践探索中转思路、建机制、强服务，赋权改革试点工作稳步推进。

　　今年伊始，该院迅速成立由院长任组长，院分管领导任副组长，成果转化处、科研处、计财处等相关处室负责人为成员的赋权工作领导小组，高标准推进赋权改革试点工作。

　　这需要加强顶层设计。

　　“我们在广泛调研的基础上，借鉴外省成功经验，结合院内工作实际，制定出台了《赋予科研人员职务科技成果所有权或长期使用权改革试点工作方案》。”刘常青告诉记者。

　　围绕成果评价、认定、赋权流程、权属变更等重点环节，该院悉心设计了文本及配套制度，明确赋权成果类型及转化方式，在枸杞、生物农药、酿酒葡萄等领域探索建立以技术入股为主要方式的成果转化新机制。

　　强化激励引导的“1234”赋权流程，应运而生。

　　简言之，就是以一项成果完成人（团队）为主体提出赋权申请，提交院赋权工作领导小组审核和院党组会议研究审批后，在院门户网站、院机关和申请人所在单位三级进行公示，无异议后签署备案《科技成果转化实施方案》《负面清单阅知承诺函》等四项文本。

　　举一纲而万目张，流程明确，工作开展就有了强力保障。

　　在紧锣密鼓推出赋权流程的同时，宁夏农林科学院研究建立了赋权科技成果转化尽职免责机制和职务科技成果转化收益分配机制，把成果转化收益的80％奖励给科技成果完成人，让创新全过程参与者分享更多创新红利。

　　改革方案落地见效，需要疾风骤雨，也需要春风化雨。明确职务科技成果转化体制机制的宁夏农林科学院，科技成果转化驶上“快车道”。

　　2022年，宁夏农林科学院赋权转化新品种、新技术76项，合同总金额790.35万元，是历年最高金额的1.5倍；其中“宁芦1号”转让220万元，是历年最高金额的2.75倍。“双创”年度和单项历史新高，被宁夏科技厅作为典型案例报送科技部。

　　强化引导 试点改革风生水起

　　另一家试点单位宁夏大学，始终坚持赋予科研人员成果转化最大的决定自主权，早在2017年就出台了《促进科研成果转化办法（试行）》。

　　科研成果是否转化、转化给谁，实际工作中，宁夏大学科研人员完全可以自主决定，并允许与技术需求方进行对接洽谈。为鼓励科研人员实施科技成果转化，在完成科技成果转化后，该校将转化收益的85%直接奖励给成果完成人。

　　此次宁夏大学职务科技成果赋权改革，便是之前的“延伸版”。

　　该校成立了科学技术研究院成果转化与奖励办公室，大力整合相关资源，建立了全校科研成果管理知识产权创造、运用、保护、管理、运营和服务全链条的工作体系；通过科技成果的收集、汇总、评估等工作开展，搭建起成果供给源与企业需求源之间的桥梁。

　　“我们还组建了宁夏大学科技园发展有限公司。”该校科学技术研究院成果转化与奖励办公室主任张龙介绍，宁夏大学通过搭建技术转移转化中心等平台，深度对接宁夏技术市场、宁夏技术转移研究院等社会化技术转移机构，打通了转化最后一公里。

　　以前不想转、不敢转，现在积极转、主动转。通过多措并举，宁夏大学科技成果转化实现重大突破。

　　截至目前，该校已完成科技成果转化项目35项，累计签约转化金额1387.7万元。其中李广宇团队“化学工程与技术”双一流学科建设重要成果之一“煤及危险废物高温热转化气化系列专利”，以专利权及专利申请权转让的形式成功转化给（北京）环球润博能源科技有限公司，签约总金额达1100万元，实现该校科技成果转化项目单笔交易签约金额千万级突破。

　　诚然，高校科研队伍长期以来在成果转化方面的问题仍然存在。张龙分析，这主要是因为学校多数科技成果仍是实验室成果，技术成熟度不高，客观上阻碍了成果转化向纵深推进。

　　“另外，成果转化队伍与机构建设不能满足实际需要，既懂科技创新规律，又懂市场商务实践，且懂法规制度的专业人才稀缺；企业对新技术落地积极性不高，这都打击了科研人员的积极性，影响了科技成果落地。”张龙指出。

　　打通堵点 利好信号持续释放

　　“切实松绑最关键！只有赋予科研人员更大技术路线决定权、科研经费自主支配权、组建团队用人权，他们才能心无旁骛搞研究，聚精会神钻技术。”宁夏农林科学院党组书记罗成虎一语中的。

　　科研人员的获得感、成就感、幸福感增强了，继而研发带动产业、产业反哺研发，形成良性循环。

　　12月14日，宁夏公布2021年度科技进步奖获奖名单。宁夏农林科学院获自治区科学技术重大贡献奖1项、一等奖1项、二等奖5项、三等奖6项，囊括所有奖项的15%。

　　宁夏农林科学院农业生物技术研究中心主任杨建国对职务科技成果赋权改革深表赞同：“这次我们的科技成果‘宁芦1号’以创纪录的价格进行转化，不仅表明成果受到企业认可，更是科技工作者价值的体现。”

　　让科研人员放开手脚谋转化，宁夏全力打通职务科技成果转化堵点，赋权改革工作井然有序铺开。

　　宁夏科技厅会同自治区党委组织部、发改委、教育厅等部门，建立了联动推进机制，及时发现改革中出现的新情况、新问题，加强研究支持改革试点的政策措施，确保试点工作顺利进行。

　　“我们力争充分激发科研人员创新创造活力，促进科技成果转化，为黄河流域生态保护和高质量发展先行区建设提供坚强科技支撑。”宁夏科技厅成果转化与科技服务处处长马俊理表示。

　　利好信号持续释放。

　　近日，中共中央、国务院印发《扩大内需战略规划纲要（2022—2035年）》，第二十一条提出要完善知识、技术、数据要素配置机制，再次明确“深化科技成果使用权、处置权、收益权改革，完善职务科技成果转化激励机制。加大科研单位改革力度，支持科研事业单位试行更灵活的岗位、薪酬等管理制度”。

　　在罗成虎看来，这将为更多科技成果走出实验室、走向生产线安上“加速器”。毕竟，站在改革另一端的永远都是产业发展、群众受益。（本报记者 王迎霞 通讯员 闫 璇）